아스트라제네카의 표적항암제 '타그리소(성분 오시머티닙)'와 백금기반 항암화학 병용요법이 EGFR 돌연변이 비편평 비소세포폐암 1차 치료제로 지난 15일 국내에서도 허가됐다. 식품의약품안전처 허가의 근거가 된 AZ의 FLAURA2 연구 데이터를 들여다 본다. FLAURA2는 작년 세계폐암학회 국제학술회의(IASLC 2023 WCLC)에서 발표된 바 있다.
2024년 2월, 미국 FDA는 FLAURA 2 연구 결과를 바탕으로 오시머티닙(상품명 타그리소)과 항암화학요법의 병용 사용을 승인했다. 이 결정은 NCCN(미국 국립 종합 암 네트워크) 가이드라인에도 반영되어 'other recommendation'으로 등재됐다. 이 연구는 글로벌 연 매출 7조원을 기록한 타그리소의 추가 적응증을 확보하는데 기여했다
FLAURA2 임상은 글로벌 3상, 오픈 라벨 연구로, EGFR 변이(exon 19 deletion 또는 L858R 변이)가 있는 진행성 비소세포 폐암(NSCLC) 환자들을 대상으로, 이전에 진행성 질환에 대한 치료를 받지 않은 환자들 557명을 무작위로 1:1 비율로 나누어, 오시머티닙(하루에 80 mg)과 화학요법(체표면적당 페메트렉시드 500 mg, 시스플라틴 75 mg 또는 약리학적으로 안내된 용량의 카보플라틴)을 병용 투여하거나 오시머티닙 단독요법(하루에 80 mg)을 시행하였다.
FLAURA 2 연구의 주요 평가지표는 연구자 평가에 따른 PFS(progress free survival)로, 결과는 25.5개월 대 16.7개월(HR 0.62)이었다. 독립적인 평가(BICR)에서는 29.4개월 대 19.9개월(HR 0.62)로, 일반적으로 드문 현상인 높은 BICR 평가 결과를 보였다. 이는 독립 평가자들이 특정 그룹의 반응을 과대 평가한 것으로, 연구의 신뢰성에 의문이 제기될 우려가 있다.
연구의 핵심은 치료 초기에 항암화학요법을 사용하는 것과, 치료를 뒤로 미루는 것의 효과를 비교하는 것이다.
그렇다면 병용투여 군의 PFS와 단독투여 군의 PFS2를 비교해야 합당하다. 물론 중간에 질병 악화로 사망하는 환자들에게는 후속 치료의 기회가 없는 경우도 있을 수 있지만, 결과적으로 보면 단독 투여군의 PFS2는 27.8 개월로, 병용 투여군의 PFS 25.5 개월보다 수치적으로는 더 길다는 점에서, 치료 효과적인 면에서 병용 투여 군이 우위성이 있다고 말하기 어렵다.
FLAURA2 연구는 뇌전이환자에서 특히 병용 투여의 잇점이 크다고 설명하고 있다. 뇌전이환자에서 PFS 24.9 개월 VS 13.8 개월을 비교하는 것이 합당한지 의문이 있다. 다음 순위로 쓸 약을 앞에 당겨써서 효과가 길어졌다면, 순차적으로 썼을 때 두번째 약의 반응까지 시간을 비교하는 것은 당연한 노릇이다.
또한 단독 투여군인 Osimertinib의 CNS 전이 환자에서의 13.8개월의 PFS는 FLAURA의 임상 결과에서 보여준 것과 차이가 있고, 3G TKI와 1-2G TKI와 차별점이라고 강력히 주장해오는 포인트를 개발사에서 스스로 인정하지 않게 되는 결과로 연결된다. 이와 함께 Chemo(화학항암)의 병용이 뇌전이에 미치는 영향을 뒷받침할 메커니즘이 명확하지 않은 상황에서 병용의 잇점으로 강조하기에는 다소 궁색하다.
항암화학요법 병용의 독성 문제도 주목할 필요가 있다. 77%가 platinum-pemetrexed 4주기 치료를 받았고, AE로 인해서 약물 중단이 되는 경우가 대조군 대비 48%로 높았기 때문이다. 이는 병용 투여가 일부 환자에게 과도한 독성을 초래할 수 있음을 시사한다.
궁극적으로 OS 잇점을 입증하는 것이 가장 중요한 관건일 것이다. 2024년 3월 유럽 폐암학회에서 발표한 FLAURA2의 OS 업데이트 결과는 41% Maturity에서, OS 중앙값이 병용투여군에서 NR(Non reached), 단독 투여군은 36.7개월을 보여서, HR 0.75이나 통계적으로 유의성을 만족하는 P값 0.000001을 충족하지는 못하였다. 이는 후속 치료 시기가 환자 생존에 큰 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다.
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