알츠하이머는 독성 단백질이 뇌 속에 쌓이면서 뇌 신경세포가 서서히 죽어가는 퇴행성 신경 질환이다. 알츠하이머를 진단하기 위해 3 가지 필수 검사를 진행한다. 즉 인지기능 검사, 뇌 MRI 검사, 그리고 아밀로이드 PET-CT이다.
알츠하이머 조기진단을 위한 바이오마커 개발 연구는 전 세계에서 활발히 진행되고 있다. 바이오마커에는 뇌와 뇌척수액(CSF)의 아밀로이드 베타(Aβ)와 신경세포 손상을 반영하는 뇌척수액 타우단백질(t-tau)과 인산화 타우단백질(p-tau)이 포함된다. pTau-181이 현재 가장 신뢰받는 바이오마커이다.
네덜란드 암스테르담 대학 의료 센터의 Betty Tijms와 마스트리히트 대학의 Pieter Jelle Visser가 이끄는 연구에 따르면 뇌척수액(CSF)에 떠 있는 단백질은 알츠하이머를 진단하는 것 이상의 역할을 할 수 있다. 서로 다른 하위 유형을 식별할 수 있다고 한다.
2023년 5월 11일 medRxiv에 업로드된 사전 출판물에서 그들은 AD 환자의 CSF에서 약 1060개의 단백질을 집계한 결과 이 질병의 5가지 독특한 하위 유형이 나타났다고 보고했다. 'Large-scale cerebrospinal fluid proteomic analysis in Alzheimer's disease patients reveals five molecular subtypes with distinct genetic risk profiles.' 2023 May 11 10.1101/2023.05.10.23289793 (version 1) medRxiv. 특정 CSF 프로테옴 외에도 뚜렷한 병리학이 각 유형을 구별한다. 여기에는 과도하게 흥분된 뉴런, 과잉 활동성 면역 체계, 누출된 혈관, 기능 장애 맥락막 신경총(dysfunctional choroid plexus) 및 조절 장애가 있는 전사가 포함된다. 또한 아형은 유전적 위험 변종 프로필, 뇌 위축 정도, 임상적 질병 심각도에서도 달랐다.
뉴욕 Weill Cornell Medical College의 Costantino Iadecola는 "이것은 의심할 여지 없이 AD의 분자적 특성 분석에서 한 단계 더 발전한 것이다"라고 'Comments'에 썼다(아래 설명). "이 발견은 '일률적인' 치료법이 더 이상 유효하지 않을 수 있다는 개념을 뒷받침하므로 중요한 치료적 의미를 갖는다."
아밀로이드 플라크와 신경원섬유 엉킴 (neurofibrillary tangles)이 AD를 정의하지만, 다양한 세포 교란으로 인해 아밀로이드의 침착이 발생하고 이 질병의 병인이 혼란스러워진다. 그 기원을 명확히 하기 위해 Tijms와 동료들은 이전에 CSF 단백질체에서 병리생리학의 힌트를 검색하여 AD 환자 사이에서 상향 조절되거나 하향 조절되는 705개의 단백질을 발견했다(Tijms et al., 2020). 단백질은 신경 세포 증식, 선천적 면역 활성화 및 혈액뇌장벽(BBB) 조절 장애와 상관관계가 있는 3개의 온톨로지 정의 하위 그룹(ontology-defined subgroups)으로 분류되었다.
더 넓은 범위를 확보하기 위해 제1저자인 Tijms는 암스테르담 알츠하이머 센터의 인지적으로 건강한 노인 187명과 AD 환자 419명으로 구성된 별도 집단의 뇌척수액 샘플 내 수천 개의 단백질을 질량 분석법을 사용하여 분석했다. CSF Aβ42가 낮은 것으로 정의되는 AD 참가자는 전임상부터 치매까지 다양했다. Tijms는 또한 유전적 변이, 구조적 MRI 스캔 및 임상 데이터를 평가하여 이들이 단백질체 변화와 어떤 관련이 있는지 확인했다.
측정된 3863개의 단백질 중 1058개는 AD 환자에게 다소 풍부했다. Tijms는 동기화되어 상향 조절되는지 하향 조절되는지 여부에 따라 이들을 클러스터링한 다음 유전자 온톨로지를 사용하여 각 클러스터와 관련된 생물학적 경로를 식별했다. 단백질체학 프로파일은 기능 장애가 있는 것으로 예측되는 세포 과정을 기반으로 5가지 하위 유형을 제시했다. 이전에 확인된 세 가지 유형[신경과다형성(S1), 선천적 면역 활성화(S2) 및 BBB 조절 장애(S3)]과 두 가지 새로운 하위 유형[맥락막 신경총 기능 장애(S4) 및 RNA 조절 장애(S5)]가 있다(아래 이미지).
AD 환자 419명 중 137명이 신경과다형성 하위 유형(S1)에 속했다. 시냅스 조립, 축삭 유도, 신경 및 신경교생성에 관여하는 단백질의 상향 조절은 과도한 뉴런 신호 전달 및 뉴런의 과잉을 시사했다. 실제로 MRI 스캔에서는 이 하위 유형에서 위축이 가장 적은 것으로 나타났다(아래 이미지). 해마와 측두엽, 두정엽만 줄어들었다. TREM2 R47H 변종의 유병률은 이 그룹에서 가장 높았다. 이 기능 저하된 TREM2는 아밀로이드증 마우스 모델에서 시냅스의 소교세포 가지치기를 방해하며 최근 대뇌 피질의 시냅스 성장과 연관되어 있다. 이 아형은 임상적으로 치매 진단을 받은 후 평균 9년을 사는 가장 가벼운 질병을 나타낸다.
신경 세포 과형성(S2)이 있는 사람들의 경우, 포스포타우-181, 총 타우, BACE1, Aβ40 및 리소좀 단백질 PLD3이 뇌척수액에 풍부했다. 이것들은 모두 위축성 신경돌기 내에서 발견된다. Tijms는 아밀로이드를 압축하는 데 실패하면 느린 소교세포가 플라크 주위에 부은 축삭을 생성하여 이 하위 그룹에서 CSF BACE1 및 Aβ의 상승을 초래한다고 믿는다.
56명의 사람들이 BBB 기능 장애 기준에 적합하며 알부민, 피브리노겐, 플라스미노겐과 같은 혈액 단백질이 뇌척수액에 나타난다. 대조적으로, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 β 및 세포 접착 단백질인 카드헤린 및 라미닌과 같이 일반적으로 뇌척수액으로 침출되는 뇌 혈관 세포에 의해 생성된 단백질이 부족하여 혈관 주변의 뇌 조직이 파괴되었음을 나타낸다. 이러한 맥락에서 BBB 기능 장애 하위 유형(S3)을 가진 사람들은 다른 하위 유형의 사람들보다 MRI에서 더 많은 미세 출혈을 보였다.
대조적으로, 소교세포는 이전에 확인된 세 가지 하위 유형 중 두 번째인 선천적 면역 활성화에서 과잉활성을 나타낼 수 있다. 이 그룹의 124명 중에는 보체 성분, 사이토카인 생산 조절 인자 및 소교세포 단백질이 과다하게 나타났다. 후자에는 질병 관련 소교세포(DAM) 마커인 ApoE와 지질단백질 리파제, 사이토카인 CSF1 및 이의 소교세포 수용체 CSF1R이 포함되어 있어 소교세포가 활성화되었음을 시사한다. Tijms는 이 그룹에서 심각하고 광범위한 피질 위축을 보았으며 아마도 소교세포의 시냅스가 너무 활발하기 때문일 것이라고 그녀는 추측했다(위 이미지). 이 하위 유형을 가진 사람들은 경도 인지 장애에서 치매로 가장 빠르게 진행되었다.
AD와 관련된 일반적인 APP 변종을 보유한 사람들은 이 BBB 하위 유형에 속할 가능성이 더 컸다. APP 복제 또는 더치 변종은 아밀로이드가 뇌 혈관에 침착되도록 유도하기 때문에(일명 뇌 아밀로이드 혈관병증) Tijms는 다른 변종이 동일한 일을 하여 BBB를 손상시킬 수 있다고 의심한다(Vervuurt et al., 2023).
두 가지 새로운 하위 유형의 경우 트랜스티레틴을 포함한 세포외 기질과 맥락막 신경총(CP)의 분자가 CP 하위 유형을 가진 78명의 CSF에 포함되었다. MRI 스캔 결과, 세포외 기질과 혈관의 네트워크인 CP가 확대된 것으로 나타났다. 큰 CP는 다발성 경화증에서 염증 및 피질 위축과 관련이 있으며, 이 네 번째 AD 하위 유형(S4)에서 Tijms는 증가된 사이토카인과 심각하고 광범위한 피질 얇아짐을 감지했다(Ricigliano et al., 2021; Chen et al., 2022).
사람들은 이 하위 그룹에 유전적 소인을 가질 수도 있다. 그들은 맥락막 신경총에 의해 생성되는 분자 수송체 ABCA7 및 IL-34와 BBB를 형성하는 혈관 및 혈관 주위 세포에 의해 발현되는 세포내이입 단백질 PICALM에서 AD 위험 변종을 보유할 가능성이 더 높았다. 증거에 따르면 ABCA7 및 PICALM의 돌연변이는 뇌에서 Aβ 제거를 느리게 하는 반면, IL-34는 플라크 제거에서 소교세포를 손상시키는 것으로 나타났다(Zuroff et al.). 예기치 않게 맥락막 신경총 기능 장애가 있는 사람들은 뇌척수액에서 BACE1과 Aβ40의 수치가 낮아서 Aβ를 많이 만들지 않는다는 것을 암시한다. 종합적으로 말하자면, 이러한 결과는 이러한 유형의 AD에서 아밀로이드 축적의 원인으로 Aβ의 과잉 생산보다는 손상된 청소율을 암시한다.
또 다른 새로운 하위 유형인 RNA 조절 장애(S5)는 단 24명으로 구성되었다. 그들은 CSF에 높은 수준의 샤페론과 RNA 결합 단백질을 가지고 있었다. 흥미롭게도 그들은 미세소관 결합 단백질인 스타스민-2(stathmin-2)가 거의 없었다. STMN2의 올바른 접합 및 번역에는 전두측두엽 치매에서의 역할로 가장 잘 알려진 RNA 결합 단백질 TDP-43이 필요하다. Tijms와 동료들은 "RNA 기능 장애가 FTD에서 주로 관찰되었지만 이제 우리는 이러한 장애가 특정 AD 하위 유형과도 연관되어 있음을 발견했다."라고 말했다. TDP-43 원섬유는 AD에도 축적된다.
이 RNA 조절 장애 하위 유형(RNA dysregulation subtype)은 가장 공격적인 것 같다. 사람들은 뇌척수액에서 가장 많은 타우 및 'neurofilament light, NfL'을 가졌으며 두 가지 모두 신경 손상의 징후였으며 임상 치매 진단 후 평균 약 5.5년 만에 가장 빨리 사망했다.
이러한 하위 유형이 AD 치료에 어떤 영향을 미칠 수 있는가? Iadecola는 "AD 단백질체 하위 유형과 질병 기간 사이의 연관성은 예후 및 치료 수준 모두에서 AD 환자 관리와 관련이 있다."라고 말했다. 마찬가지로 로스앤젤레스에 있는 Southern California 대학의 Berislav Zlokovic, Ruslan Rust 및 Marcelo Coba는 하위 유형이 AD 치료에 다르게 반응하는지 궁금해했다(아래 설명). Tijms와 Visser는 완료된 임상 연구에서 CSF 샘플을 분석하여 이를 테스트할 계획이다.
Tijms와 동료들은 과학자들이 시험 등록이나 치료 결정을 안내하기 위해 하위 유형을 사용하는 것을 구상하고 있다. 예를 들어, 그들은 신경 과형성 하위 유형을 가진 사람들을 돕기 위한 TREM2 활성화 치료법과 선천성 면역 활성화 하위 그룹에 대한 일부 유형의 면역 억제제를 제안한다.
이 논문을 요약하면 CSF 단백질체학은 AD를 5가지 하위 유형(S1~S5)으로 분석했다. 각각은 뚜렷한 병리학을 정의했다. 그들은 뇌 위축, AD 유전 변이의 유병률, 질병 진행에 따라 달랐다.
참고 자료
'And Then There Were Five: CSF Proteomics Defines Alzheimer’s Subtypes'
RESEARCH NEWS 2023-12-07 University Medical Center and Pieter Jelle Visser at Maastricht University, both in the Netherlands.
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